గర్భధారణ సమయంలో ఆస్తమా కొరకు మందుల వాడకం

ఎందుకంటే ఆస్తమా అనేది చాలా సాధారణమైనది, ఎందుకంటే 3 - 8 శాతం గర్భాలలో ఉబ్బసం నిర్ధారణకు ఆశ్చర్యపడదు.

గర్భధారణ సమయంలో లేదా టెరాటోజెనిక్ ప్రభావాలకు గొప్ప ప్రమాదం సమయంలో గర్భధారణలో మొదటి భాగాన మీరు మందులని ఆపే కొన్ని పరిస్థితులలో కాకుండా, ఆస్తమాటిక్స్ మంచి నియంత్రణను కొనసాగించడానికి వారి మందులను తీసుకోవాలి.

గర్భధారణ సమయంలో ఆస్తమా మందుల భద్రత, మీ ఉబ్బసం నియంత్రణలో గర్భం యొక్క ప్రభావం, మరియు ఉబ్బసం గర్భవతిగా ఉన్న అధిక ప్రమాదం లేదా శిశువుకు లేదా మీకు హాని కలిగించే అనేక ప్రశ్నలకు ఇది దారితీస్తుంది.

గర్భధారణ సమయంలో ఆస్తమా నియంత్రణ

గర్భధారణలో ఆస్తమా నియంత్రణను మూడవ వంతుల పాలన ద్వారా భావించవచ్చు- గర్భిణిలో ఉబ్బసం యొక్క అనుభవాన్ని మెరుగుపరచిన నియంత్రణలో మూడవ వంతు, మూడవ మార్పు లేకుండా మార్పులు మరియు మూడవ లక్షణం వారి లక్షణాలు తీవ్రతరమవుతుంటాయి. సాధారణంగా, గర్భవతిగా ముందే మీ ఉబ్బసం తీవ్రత మీ గర్భధారణ సమయంలో మీ ఆస్త్మా తీవ్రతకు సంబంధించినది.

ఆస్తమా నియంత్రణ మరింత తీవ్రమవుతుందని మీ ఉదర నాడా పెరుగుతుండటంతో, అది కేవలం వ్యతిరేకమని, ఆస్తమా గర్భం యొక్క చివరి వారాలలో తక్కువగా ఉంటుంది. ఆస్తమా నియంత్రణ మెరుగుపడినప్పుడు అది గర్భధారణ కోర్సులో నెమ్మదిగా కనిపిస్తుంది. ఆస్తమా తీవ్రంగా క్షీణించిన స్త్రీలలో, 29-36 వారాల గర్భధారణ మధ్య అత్యంత సాధారణమైనది.

శ్రమ మరియు డెలివరీ సమయంలో ముఖ్యమైన ఆస్త్మా లక్షణాలు అసాధారణమైనవి. రెండవ మరియు మూడవ త్రైమాసికంలో ఆస్తమా దాడులు ఎక్కువగా కనిపించాయి. చివరగా, గర్భధారణ సమయంలో ఆస్తమా కోర్సు తరువాత గర్భాలలో స్వయంగా పునరావృతం అవుతుంది. గర్భధారణ సమయంలో మీ ఆస్త్మా మెరుగుపడినట్లయితే, ఇది భవిష్యత్తులో గర్భాలు మరియు వైస్ వెర్సాతో మెరుగుపడుతుంది.

గర్భధారణపై ఆస్త్మా ప్రభావం

పేలవమైన నియంత్రిత ఆస్తమా కింది సమస్యలు అన్నింటినీ దారితీస్తుంది:

ఈ సమస్యలు తక్కువ ఆక్సిజన్ స్థాయిల వల్ల సంభవించవచ్చు. తల్లి లో తగ్గిన ఆక్సిజెన్ స్థాయిలు మీ శిశువుకు తగ్గిన ఆక్సిజన్ స్థాయిలకు దారి తీస్తుంది మరియు మావికి రక్త ప్రవాహాన్ని తగ్గిస్తుంది. ఆస్తమా మందుల నుండి కూడా సంభావ్య సమస్యలు ఉన్నాయి.

ఆస్తమా నియంత్రణకు సంబంధించిన మార్పులు లేదా గర్భధారణలో ఆస్తమా యొక్క ప్రభావం ఏవీ లేవు, ఆస్తమాటిక్స్ గర్భవతి పొందరాదని అర్థం చేసుకోవాలి. మంచి చికిత్స మరియు నియంత్రణ ఈ సమస్యల ప్రమాదాన్ని తగ్గిస్తాయి మరియు తగ్గిస్తాయి.

మీ ఆస్త్మా మరింత తీవ్రమైనది, మీరు ఎక్కువగా ఆస్త్మా సమస్యలు కలిగి ఉంటారు.

గర్భధారణలో ఆస్తమా చికిత్స

గర్భంలో ఉన్న మీ ఆస్త్మా చికిత్స అనేది గర్భిణి కాని స్థితిలో మీ చికిత్స కంటే భిన్నమైనది కాదు. మీకు ఆస్త్మా చర్య ప్రణాళిక అవసరం, మీ ఆస్త్మా లక్షణాలు క్రమం తప్పకుండా పర్యవేక్షించడానికి మరియు ట్రిగ్గర్స్ నివారించడానికి ప్రయత్నించాలి . గర్భధారణలో మరికొంత కష్టసాధ్యాలను పర్యవేక్షించే విషయాల్లో ఒకటి గర్భం ధరించిన అనేకమంది గర్భవతుల రోగులు, తరువాత గర్భధారణలో ఊపిరి తీసుకోవడం .

దగ్గు మరియు శ్వాసలోపం, అయితే, సాధారణ గర్భధారణ లక్షణాలు మరియు పేద ఆస్తమా నియంత్రణ సంకేతం కావచ్చు. ఫలితంగా, గర్భిణీ రోగిలో కొంచెం ఎక్కువ నమ్మదగినదిగా పీక్ ప్రవాహాలు లేదా FEV1 తో ఆస్తమా పర్యవేక్షణ ఉండవచ్చు. వీటిలో ఏదో ఒక తగ్గుదల ఆస్తమా తీవ్రతరం చేస్తుందని సూచించవచ్చు.

గర్భిణీ కాని రోగి మాదిరిగా, గర్భిణికి అస్సోమటిక్ కొరకు పొగ త్రాగడం ముఖ్యం. ధూమపానం ఒక ఆస్త్మా తీవ్రతను పెంచే ప్రమాదాన్ని మాత్రమే పెంచుతుంది , అయితే ఇది తక్కువ ఆక్సిజన్ స్థాయిలను మరింత అధ్వాన్నంగా చేస్తుంది మరియు గతంలో పేర్కొన్న సమస్యల్లో ఒకటి అనుభవించే ప్రమాదాన్ని పెంచుతుంది. అదేవిధంగా, ఇతర దుష్ప్రభావాలు దుమ్ము, డ్యాన్డెర్ , మరియు దుమ్మూధూళి వంటివి మీ చర్యల ప్రణాళికలో ముఖ్యమైన భాగమే.

గర్భధారణ సమయంలో మందులు

గర్భంలో ఆస్తమా చికిత్సకు సంబంధించి, రెండు ప్రశ్నలు సాధారణంగా ఔషధాలకు సంబంధించినవి.

1. అభివృద్ధి చెందుతున్న శిశువుపై ఆస్తమా మందులు ప్రతికూల ప్రభావాలు కలిగి ఉందా?

గర్భిణీ కాని రాష్ట్రంలో దాని ప్రభావంతో పోల్చితే గర్భధారణ ఒక నిర్దిష్ట మందుల ప్రభావాన్ని మార్చేదా?

గర్భధారణ సమయంలో ఆస్తమా మందుల వంటి అనేక తీవ్రమైన ప్రతికూల ఫలితాలు సంబంధం ఉన్నాయి:

ఏదేమైనప్పటికీ, ఈ ప్రతికూల ప్రభావాలలో గర్భంలో కూడా గర్భిణీ స్త్రీలలో కూడా ఉబ్బసం లేకుండానే ఉన్నాయి. ఉదాహరణకు, పుట్టుకతో వచ్చే వైకల్యాలు 3% లైవ్ జననాలు మరియు గర్భస్రావాలు 10-15% గర్భాలలో ఉన్నాయి. ప్రస్తుత ఆస్తమా మందులు ప్రస్తుతం యునైటెడ్ స్టేట్స్ ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ ద్వారా కేటగిరీ A గా లేబుల్ చేయబడలేదు. గర్భిణీ స్త్రీలలో పరిశోధనా అధ్యయనాలు నియంత్రించబడే మందులు గర్భస్రావం మొదట్లో గర్భస్థ శిశువుకు ప్రమాదాన్ని ప్రదర్శించడంలో విఫలమయ్యాయి మరియు ప్రమాదం తరువాత గర్భధారణకు ఎటువంటి ఆధారం లేదు. చాలా ఆస్తమా మందులు తరగతి B లేదా తరగతి C. అయి ఉంటాయి. ఒక తరగతి B ఔషధం అనగా జంతువుల అధ్యయనాలు ఏ పిండం ప్రమాదాన్ని ప్రదర్శించలేదు, కానీ గర్భిణీ స్త్రీలలో నియంత్రిత అధ్యయనాలు లేవు. గర్భం యొక్క మొదటి త్రైమాసికంలో మహిళల అధ్యయనాల్లో తరువాత గర్భం ధరించిన తరువాత ఎటువంటి ఆధారం లేదని నిర్ధారించిన జంతు అధ్యయనాల్లో గుర్తించదగిన ప్రమాదం ఉందని కూడా దీని అర్థం. తరగతి C రిస్క్ లో నిర్మూలించబడదు మరియు పిండం ప్రయోజనాలు ప్రమాదాలను అధిగమించకపోతే మాత్రమే ఉపయోగించాలి. తరగతి D లో ప్రమాదానికి సానుకూల సాక్ష్యాలు ఉన్నాయి, అయితే ఈ ప్రమాదం ఉన్నప్పటికీ ఔషధ వినియోగం ఆమోదయోగ్యంగా ఉండవచ్చు.

సాధారణంగా, ఆస్తమా చికిత్స కోసం మంచి ఆస్తమా నియంత్రణను నిర్వహించడానికి మరియు రోగనిరోధకతలను నివారించడానికి చురుకుగా చికిత్స తరచుగా ఉపయోగించే మందుల యొక్క ప్రమాదాలను అధిగమిస్తుంది. అల్బుటెరోల్, బెక్లోమెథసోన్, మరియు బుడెసోనైడ్ అన్ని గర్భిణిలో ఉబ్బసం యొక్క అధ్యయనాల్లో మరియు అధ్యయనాలు అందరికీ అన్నదమ్ముల ఫలితాలను ఉపయోగించాయి. మరోవైపు, నోటి ప్రిడ్నిసోన్తో చేసిన అధ్యయనాలు అన్నదమ్ములని చెప్పలేదు. గర్భిణీ రోగులలో చాలా తక్కువ మానవ అనుభవాన్ని కలిగి ఉన్న అనేక మందులు కూడా ఉన్నాయి.

SABA లు . స్వల్ప-నటన బీటా అగోనిస్టులు ఆస్తమా లక్షణాలకు శీఘ్ర ఉపశమనాన్ని అందిస్తాయి:

జంతువులలో చాలా ఎక్కువ మోతాదులు SABA లను టెరాటోజెనిక్ ప్రభావాలను చూపించగా, మానవులలో టెరాటోజెనిక్ ప్రభావాలు స్పష్టంగా ప్రదర్శించబడవు. అల్బుటెరోల్తో ఏవైనా సమస్యలు ఉంటే స్టడీస్ కొన్ని చూపించాయి. ఏది ఏమైనప్పటికీ, చాలా చిన్న అధ్యయనాలు గ్యాస్ట్రస్చిసిస్ లేదా గర్భాశయ కండరాల గోడలో అసాధారణ ప్రారంభమైన కారణంగా ఉదరం వెలుపల కొన్ని లేదా అన్ని అతని ప్రేగులలో పుట్టుకతో జన్మ లోపం ఏర్పడింది. సంభావ్య హానిని ప్రదర్శించే కొన్ని ఫలితాల అధ్యయనాల్లో ఒక సమస్య ఏమిటంటే, SABA ఉపయోగం పేలవమైన నియంత్రిత ఆస్త్మాతో సంబంధం కలిగి ఉంది, ఇది గతంలో వివరించిన పలు సమస్యలకు దారితీస్తుంది.

దైహిక బీటా-అడ్రెనర్జిక్ అగోనిస్టులు కొన్నిసార్లు అకాల కార్మితిని నిరోధించడానికి ఉపయోగిస్తారు. ఈ మందులను పీల్చుకోవటానికి బదులుగా ఒక IV ద్వారా ఇవ్వబడుతుంది. పరిపాలన ఈ మార్గంతో కనిపించే అత్యంత సాధారణ దుష్ప్రభావాలు హైపర్గ్లైసీమియా లేదా కృత్రిమ రక్తం చక్కెరలు. శిశువులు జన్మించినప్పుడు వారు కొన్నిసార్లు గుండె పోటులు, భూకంపాలు మరియు తక్కువ రక్త చక్కెరలను తల్లి చికిత్సల వలన పెంచారు. నవజాత శిశువులో ఈ అన్ని దుష్ప్రభావాలు చికిత్స చేయగలవి మరియు సాధారణంగా ఉంటాయి, అవి అతి త్వరగా రివర్స్ చేయబడతాయి కాబట్టి అవి అవి వ్యతిరేకించవు.

LABA లు . LABA లు మరియు గర్భధారణతో అనుభవాలు SABA లతో పోలిస్తే చాలా తక్కువగా ఉంటాయి. మానవ మరియు జంతు అధ్యయనాలు రెండింటిలో లభ్యమయ్యే ప్రస్తుతం అందుబాటులో ఉన్న అనుభవం ఆధారంగా, సల్మెటొరోల్ లేదా ఫోటోటెరోల్ పుట్టుకతో వచ్చే క్రమరాహిత్యాల ప్రమాదాన్ని పెంచుతుందని అనిపించడం లేదు. సల్మెటొరోల్ తో మరింత ప్రత్యక్ష మానవ అనుభవం ఉంది. ఫలితంగా, గర్భవతిగా ఉన్న స్త్రీలో ఆస్తమా నియంత్రణకు అవసరమైన ఒక LABA ను కొనసాగించటానికి గర్భవతి చెందుతున్నది. LABA / inhaled స్టెరాయిడ్ యొక్క తక్కువ మోతాదు కలయికతో పుట్టుకతో వచ్చే వైకల్యాల ప్రమాదం ఒక మాధ్యమం లేదా అధిక మోతాదు ICS మోనో థెరపీ వలె కనిపిస్తుంది.

ఎపినెర్ఫిన్. మావికి రక్తాన్ని తగ్గిపోయే ప్రమాదం కారణంగా, గర్భధారణ మరియు ఆస్త్మా యొక్క వర్కింగ్ గ్రూప్ ఈ ఔషధాన్ని కేవలం అనాఫిలాక్సిస్ యొక్క అమరికలో మాత్రమే ఉపయోగిస్తారు.

ఓరల్ స్టెరాయిడ్స్. ఓరల్ స్టెరాయిడ్లను ఉబ్బసం కంటే ఇతర విభిన్న పరిస్థితులకు గర్భధారణలో ఉపయోగిస్తారు. వారి ఉపయోగం గురించి కొన్ని ఆందోళనలు, ప్రసూతి ప్రమాదం, పుట్టుకతో వచ్చే వైకల్యాలు (ఎక్కువగా క్లెఫ్ట్ అంగిలి), గర్భం ప్రేరిత హైపర్టెన్షన్, గర్భధారణ మధుమేహం, తక్కువ జనన బరువు మరియు నవజాత అడ్రినల్ ఇన్సఫిసియేషన్ వంటివి పెరుగుతాయి. కొన్ని ఖచ్చితమైన సమాధానాలు ఉన్నాయి. ఉదాహరణకు, కొన్ని అధ్యయనాలు చీలిపోయిన అంగిలి యొక్క అపాయాన్ని చూపించాయి మరియు ఇతరులకు లేదు. గర్భస్రావం అంతటా స్టెరాయిడ్స్ పొందిన మహిళల్లో అకాల పుట్టుకను ప్రదర్శించే సాక్ష్యం కొద్దిగా బలంగా ఉంది. చివరగా, అధిక రక్తపోటు మరియు కృత్రిమ గ్లూకోజ్ స్థాయిలు క్లిష్టత మరియు అందువలన, ఆశ్చర్యం లేదు. కనుక ఇది నిజంగా నష్టాలకు వస్తుంది. పేద ఆస్తమా నియంత్రణకు సంబంధించి తల్లి మరియు పిండాలకు ఒక ముఖ్యమైన ప్రమాదం ఉంది. తీవ్రంగా నియంత్రించని ఆస్త్మా ప్రమాదాలు చాలామంది రోగులకు స్టెరాయిడ్ల ప్రమాదాన్ని అధిగమించగలవు.

ఇన్హేలర్ స్టెరాయిడ్స్. గర్భధారణ సమయంలో ఇన్హేలర్ స్టెరాయిడ్స్ కోసం భద్రతా సమాచారం, గర్భిణీ కాని రోగులకు వలె, మరింత అధ్వాన్నంగా ఉంటుంది. స్వీడిష్ మహిళల్లో పీల్చబడ్డ స్టెరాయిడ్ బుడెసోనైడ్ యొక్క రిజిస్ట్రీ అధ్యయనం సాధారణ జనాభాతో పోల్చితే అపాయాల ప్రమాదం పెరగలేదు. ఈ అధ్యయనం కూడా పిండం పెరుగుదల, మరణాలు లేదా ముడిపదార్ధాలకు సంబంధించిన ఏవైనా సమస్యలు చూపించలేదు. ఈ నిర్ధారణల ఆధారంగా ఇది ప్రస్తుతం ఒక వర్గం B రేటింగ్తో మాత్రమే ఇన్హేలర్ స్టెరాయిడ్లను కలిగి ఉంది. మరొక డేటాబేస్లో అధ్యయనం వంటివి, ఫ్లూటికాసోన్ ఇతర ఇన్హేలర్ స్టెరాయిడ్లతో పోల్చితే పుట్టుకతో వచ్చే వైఫల్యాలను పెంచుకోలేదు. రెండు రాండమైజ్డ్ కంట్రోల్డ్ ట్రయల్స్ మెరుగైన ఊపిరితిత్తుల పనితీరును ప్రదర్శించాయి మరియు రిట్ ప్రవేశం యొక్క రేట్లు తగ్గాయి.

లుకోట్రియన్ మార్పిడులు. లాబాస్ మాదిరిగానే, ఔషధం యొక్క ఈ తరగతికి ఇప్పటి వరకు ఒక చిన్న క్లినికల్ అనుభవం ఉంది, కానీ మాంటెలాక్యాస్ట్తో ఉన్న డేటా పెరుగుతోంది. మెర్క్ గర్భధారణ రిజిస్ట్రీ నుండి ప్రచురింపబడని డేటా మరియు భవిష్యత్, నియంత్రించబడిన విచారణ సాధారణ పుట్టుక నుండి పుట్టుకతో వచ్చే వైకల్యాల రేట్లు వేరుగా లేవని సూచిస్తున్నాయి. దీని ఫలితంగా, ఇతర ఎజెంట్ల నుండి మరిన్ని డేటా అందుబాటులోకి రాకముందు, ల్యూకోట్రిన్ మాడిఫైయర్ అవసరం ఉన్న రోగులు montelukast ద్వారా బాగా సేవలు అందిస్తారు.

యాంటీ ఇమ్యూనోగ్లోబులిన్ E. మోనోక్లోనల్ యాంటీ-ఇమ్యూనోగ్లోబులిన్ E యాంటీబాడీ లేదా ఓమాలిజుమాబ్ ఇన్హేలర్ స్టెరాయిడ్స్ను ఉపయోగించినప్పటికీ పేలవమైన నియంత్రిత ఆస్త్మా రోగులకు IgE అధిక స్థాయిలతో ఆమోదించబడుతుంది. క్లినికల్ స్టడీస్లో అధికారికంగా మూల్యాంకనం చేయకపోయినా, గర్భస్రావం, ముందస్తు పుట్టుక, చిన్న వయస్సుగల గర్భధారణ-వయస్సు శిశువులు, మరియు పుట్టుకతో వచ్చిన అసమతుల్యతలు వంటి గర్భిణీ రేట్లు గర్భవతి ఉబ్బసం యొక్క ఇతర అధ్యయనాలకు సమానంగా కనిపిస్తాయి. గర్భధారణలో దాని ఉపయోగం కోసం సిఫార్సు చేయడానికి ప్రస్తుతం తగినంత డేటా లేదు.

Methylxanthines. గర్భంలో థియోఫిలిన్ మరియు అమీనోఫిల్లైన్ తో విస్తృతమైన క్లినికల్ అనుభవం ఉంది. ఈ మందులు వైద్యపరంగా సురక్షితంగా ఉన్నప్పుడు, వాటి జీవక్రియ గర్భధారణలో గణనీయంగా మారుతుంది మరియు స్థాయిలను పరిశీలించాలి. ఇరుకైన చికిత్సా శ్రేణి చాలా తక్కువగా ఉంటుంది, కాని గర్భిణీ కాని రోగుల్లో చికిత్స చేయడం కష్టం. ఇంకా, గర్భిణీ కాని రోగులలో, ఇన్హేటడ్ స్టెరాయిడ్స్ ఉబ్బసం నియంత్రణకు మరింత ప్రభావవంతమైనవి. దీని ఫలితంగా, ఈ ఔషధాలు అంటుకునే స్టెరాయిడ్లతో నియంత్రణ సాధించలేకపోయినట్లయితే అదనపు యాజమాన్యాలుగా భావిస్తారు.

రోగనిరోధక చికిత్స. గర్భధారణ సమయంలో ఇమ్యునోథెరపీని ప్రారంభించడానికి సిఫారసు చేయనప్పుడు, ఈ చికిత్సలు గర్భధారణ సమయంలో తల్లి లేదా పిండంకు అదనపు ప్రమాదాన్ని సృష్టించడం కనిపించడం లేదు.

> సోర్సెస్

> టాటా LJ, లూయిస్ SA, మెక్కీవేర్ టిమ్, మరియు ఇతరులు. జన్మసంబంధ ఆస్తమా ప్రభావం, సంకోచం మరియు ఆస్త్మా మందుల వాడకం సంతానం లో పుట్టుకతో వచ్చే వైకల్యాలు: ఒక UK జనాభా ఆధారిత అధ్యయనం. థొరాక్స్ 2008; 63: 981.

> బ్లైస్ ఎల్, గర్భం యొక్క మొదటి త్రైమాసికంలో మరియు ఆస్త్మా మహిళల్లో పుట్టుకతో వచ్చే వైఫల్యాల ప్రమాదం సమయంలో A. ఆస్తమా తీవ్రతను అరికట్టండి. జె అలెర్జీ క్లిన్ ఇమ్యునోల్ 2008; 121: 1379.

> డోంబ్రోస్కీ MP, Schatz M, ప్రాక్టికల్ బులెటిన్స్-ప్రసూతి శాస్త్రం మీద ACOG కమిటీ. ACOG అభ్యాసం బులెటిన్: ప్రసూతి-గైనకాలజిస్ట్లకు వైద్య నిర్వహణ మార్గదర్శకాలు సంఖ్య 90, ఫిబ్రవరి 2008: గర్భధారణలో ఆస్తమా. Obstet Gentalcol 2008; 111: 457.

> ఎల్టోనీ S, బిఒచెస్నే MF, బ్లిస్ L. బ్లెయిస్ L. బ్లెయిస్ ఎల్ ఫర్ కాజ్వినేటల్ వైఫల్యల్స్ రిస్క్ ఫర్ అస్సామాటిక్ గర్భిణీ స్త్రీలు సుదీర్ఘకాలం పనిచేసే β₂-agonist మరియు ఇన్హేల్డ్ కార్టికోస్టెరాయిడ్ కలయికను ఉపయోగించి అధిక-మోతాదు పీల్చుకున్న కార్టికోస్టెరాయిడ్ మోనోథెరపీకు వ్యతిరేకంగా. J అలెర్జీ క్లినిక్ ఇమ్మ్యునోల్ 2015; 135: 123.

> నమజి JA, మర్ఫీ VE, పావెల్ H మరియు ఇతరులు. ఆస్త్మా తీవ్రత, పెరిగిపోయే ఫలితాలపై ఉద్రేకం మరియు నోటి కార్టికోస్టెరాయిడ్స్ ప్రభావాలు. యుర్ రెస్సర్ J 2013; 41: 1082.

> డోంబ్రోస్కీ MP, స్చట్జ్ M, వైజ్ R, మరియు ఇతరులు. గర్భధారణ సమయంలో ఆస్తమా. Obstet Gaincol 2004; 103: 5.